中藥配方顆粒生產(chǎn)工藝技術(shù)
1、中藥配方顆粒是如何生產(chǎn)的？
中藥配方顆粒的生產(chǎn)是依據(jù)傳統(tǒng)中藥湯劑的煎煮要求，根據(jù)不同品種分別制定生產(chǎn)工藝規(guī)程，其基本工藝路線是：優(yōu)選中藥材，炮制加工、提取、濃縮，干燥、制粒、包裝、檢驗。
2、中藥配方顆粒與傳統(tǒng)湯劑煎煮方法一樣嗎？
中藥配方顆粒和傳統(tǒng)湯劑煎煮方法相似，是在繼承傳統(tǒng)湯劑煎煮方法的基礎(chǔ)上，結(jié)合采用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)研究生產(chǎn)。主要表現(xiàn)為：
（1） 中藥配方顆粒的提取工藝是按照傳統(tǒng)湯劑的煎藥的要求，如加水量、浸泡時間、煎煮次數(shù)、先煎、后下、包煎、烊化、溶化、另煎、沖服等。結(jié)合采用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)手段，研究優(yōu)化不同中藥品種的提取技術(shù)參數(shù)。
（2） 結(jié)合現(xiàn)代中藥化學(xué)、中藥藥理、中藥制藥最新研究成果，對研究明確的脂溶性有效成分，采用水提取結(jié)合乙醇提取、超臨界二氧化碳萃取等技術(shù)，充分提取有效成分。
（3） 對于傳統(tǒng)藥材粉末入藥的品種，采用超微粉碎技術(shù)，達(dá)到了細(xì)胞破壁，快速發(fā)揮藥效。
（4） 在顆粒制造過程中，采用浸膏粉直接干法造粒，不加賦型劑，部分品種確實需要加入賦型劑的，也是盡量少加。因此中藥配方顆粒和其他沖劑不同，現(xiàn)在臨床上使用的沖劑和顆粒劑都是含有較多的糖和輔料，而配方顆粒不含糖，部分品種含輔料也是少量的，保證了中藥原有的藥性和藥效。
3、生產(chǎn)上如何體現(xiàn)“先煎”？
先煎是要求增加藥物的煎煮時間，目的是為了增加有效成分在水中的溶出，降低藥物的毒性，充分發(fā)揮藥效。
如石膏、煅自然銅等礦石類；石決明、牡蠣等貝殼類；龜甲、鱉甲等角甲類藥物；烏頭、附子等有毒的藥物；石斛、天竹黃等。該類配方顆粒的生產(chǎn)工藝研究，是通過正交實驗的方法優(yōu)化工藝參數(shù)，如石斛需要煎煮2次，共4小時，龜甲砂炒破碎，加水煎煮2次，共10小時，這是家庭煎煮無法做到的。
4、那些品種“先煎”？
先煎的品種主要有：龜甲、鱉甲、石膏、煅自然銅、代赭石、寒水石、龍骨、紫石英、牡蠣、石決明、川烏、草烏、附子、石斛、天竹黃、滑石、磁石、珍珠母、陽起石、赤石脂等。
5、生產(chǎn)上如何體現(xiàn)“后下”？
后下是要求減少藥物的煎煮時間，目的是為了減少揮發(fā)油的損耗和免于有效成分分解破壞。
氣味芳香，含揮發(fā)油多的藥物，如薄荷、荊芥、砂仁、廣藿香、豆蔻、青蒿等，先蒸餾收集揮發(fā)油或采用超臨界CO2萃取揮發(fā)油，，再加水提取，揮發(fā)油經(jīng)處理后包裹加入到顆粒中。
不易久煎的藥物，如鉤藤、大黃等，采用冷提法萃取。
6、那些品種“后下”？
后下的品種主要有： 薄荷、荊芥、砂仁、廣藿香、豆蔻、青蒿、桂枝、紫蘇、香薷、防風(fēng)、白芷、蔥白、菊花、牡丹皮、連翹、魚腥草、徐長卿、玫瑰花、鉤藤、番瀉葉、大黃等。
7、生產(chǎn)上如何體現(xiàn)“武火”？
中藥煎煮歷來強調(diào)火候得宜，正如李時珍所說：“火候失宜，則藥無功”且強調(diào)：“先武后文，如法服之，未有不效者?！蔽浠鸺醇被稹嶋H火力大小與水量、時間密不可分，如祛風(fēng)解表藥，一般氣味芳香，極易揮發(fā)，這時要求加水量不要過多，火力要大，煎煮時間短，這樣煎出來的藥汁氣味芳香，發(fā)汗解表作用就強，服后能迅速奏效。
中藥配方顆粒的生產(chǎn)是通過控制提取時的蒸汽壓力、溫度來實現(xiàn)傳統(tǒng)煎藥的火侯控制。
8、生產(chǎn)上如何體現(xiàn)“文火”？
滋補調(diào)理藥，一般質(zhì)地比較堅韌、粘稠（以根、莖類為多），一時不易煎出有效成份，這時就要求加水量多一些，開始時用大火煎沸，然后改用小火慢煎，時間宜長，這樣煎出來的藥汁味濃質(zhì)稠，滋補作用明顯，服后藥力持久。
中藥配方顆粒的生產(chǎn)是通過控制提取時的蒸汽壓力、溫度來實現(xiàn)傳統(tǒng)煎藥的火侯控制。
9、動物類配方顆粒是如何生產(chǎn)的？
動物類藥的生產(chǎn)是根據(jù)不同品種分別采用粉碎、煎煮、酶解等工藝：
（1）個別名貴動物藥或中醫(yī)臨床上習(xí)慣研粉入藥的品種，我們采用超微粉碎技術(shù)，如全蝎、蜈蚣、炒雞內(nèi)金、金沙牛、羚羊角、水牛角、水蛭、紫河車、炮山甲等，經(jīng)炮制加工、粗粉碎、超微粉碎、滅菌、包裝。
（2）部分品種采用煎煮方法，如土鱉蟲、牡蠣、珍珠母、石決明、海螵蛸、桑螵蛸、蟬蛻、僵蠶、五靈脂等。
（3）部分品種采用酶解技術(shù)，如醋鱉甲、地龍、醋龜甲、九香蟲、金錢白花蛇、土鱉蟲、烏梢蛇等。
10、礦物類中藥配方顆粒是如何生產(chǎn)的？
礦物類藥物的生產(chǎn)是將藥物炮制加工打碎后，加水煎煮。如石膏、自然銅、磁石、龍骨。
11、阿膠配方顆粒是如何生產(chǎn)的？
阿膠在湯藥中當(dāng)另行烊化，一般宜用黃酒燉烊，或加水蒸化，待其他藥物煎好并除去藥渣后，再兌入煎劑同服。阿膠不宜與其他藥物同煎，否則易于粘附于藥罐壁底，容易煎焦，因而難于發(fā)揮療效。
單獨隔水蒸化，時間長，非常麻煩。阿膠配方顆粒生產(chǎn)工藝是加水蒸至溶化后霧化干燥，具有快速溶解，即沖即服的優(yōu)點。
12、生大黃配方顆粒是如何生產(chǎn)的？
《本草正》載：“大黃欲速者生用，泡湯便吞；欲緩者熟用，和藥煎服”。生大黃的主要瀉下成分結(jié)合性蒽醌受熱易分解破壞，臨床生用多后下或用開水泡服。大黃配方顆粒生產(chǎn)工藝采用冷提法，保證了其中的熱敏性有效成分不被破壞。
13、中藥配方顆粒的生產(chǎn)采用了哪些先進技術(shù)？
中藥配方顆粒生產(chǎn)工藝研究是在繼承傳統(tǒng)湯劑煎煮方法的基礎(chǔ)上，結(jié)合現(xiàn)代中藥化學(xué)、中藥藥理、中藥制藥研究成果，采用水提取、水提取結(jié)合乙醇提取、超臨界二氧化碳萃取、酶解技術(shù)、超微粉碎、低溫濃縮、噴霧干燥、干法造粒等先進的中藥制藥技術(shù)。
14、什么是超微粉碎技術(shù)？
中藥的超微粉碎，主要指細(xì)胞級粉碎，使中藥粉碎至幾個微米甚至更小。
一些貴重藥材及臨床上以粉末入藥的中藥，如羚羊角、三七、川貝母、沉香、蜈蚣、全蝎等中藥配方顆粒品種，是采用現(xiàn)代中藥細(xì)胞超微粉碎技術(shù)，制成的新一代微米中藥。微米中藥的粉末粒徑約5-15um，在該細(xì)度下，藥材細(xì)胞的破壁率≥95%，且粉末粒徑小，分布均勻，球性度及均質(zhì)度明顯改善，松密度及比表面積顯著提高，由此物理狀態(tài)的變化明顯使人體吸收的成分更全面，吸收強度提高，吸收量增加，主要表現(xiàn)為：
（1）藥物有效成分（特別是難溶性有效成份）的溶解和釋放加快。因為超微粉碎的藥物粉體粒徑小，破壁率高，有效成分暴露，所以在進入機體后，其中的可溶性成分能迅速溶解、釋放，即使溶解度低的成分也因超微粉具有較大的附著力而緊緊粘附在腸壁上，其有效成分會快速通過腸壁被吸收而進入血液，而且由于附著力的影響，排除體外所需的時間較長，從而提高了藥物的吸收率，這樣經(jīng)超微粉碎的藥物其有效成分的溶解速度、釋放速度都比普通粉碎的粉末要快。
（2）藥物有效成分的的溶出速率加快。藥物有效成分的溶出速率與藥物粉體的比表面積成正比，粒徑越小，表面積越大，與腸胃體液的有效接觸面積也就越大，也就越有利于藥物的溶出和吸收，即藥物有效成分的溶出度和吸收率隨藥物顆粒的粒徑的減小而增加。中藥材經(jīng)超微粉碎后，由于其粒度細(xì)微均勻，比表現(xiàn)積增大，孔隙率增加，吸附性、溶解性增強，溶出速率、化學(xué)反應(yīng)速率增加，能使藥物較好地分散，溶解在胃液里，有利于藥物的吸收，從而提高治療效果。
（3）藥物的藥效學(xué)活性提高。經(jīng)超微粉碎后的藥物粉體的溶解度和釋放出來的有效成分種類增加，單位時間內(nèi)生物機體對有效成分的吸收效率提高，藥物起效時間縮短，作用時間延長，所以對機體的作用效果更全、強度更大。超微三七細(xì)粉電子顯微鏡觀察已無完整組織細(xì)胞，淡黃色，棕黃色、棕色不規(guī)則小顆粒充滿視野，直徑7-14um，草酸鈣簇晶已不易分辨，已無大顆粒團塊，無細(xì)胞形態(tài)狀物存在，表明三七組織中各類細(xì)胞均已破壁，細(xì)胞內(nèi)的各類成分已呈釋放狀態(tài)。
15、哪些品種采用了超微粉碎技術(shù)？
中藥配方顆粒生產(chǎn)采用超微粉碎技術(shù)的品種有：炒雞內(nèi)金、金沙牛、羚羊角、靈芝、蒲黃、青黛、全蝎、三七、石膏、水牛角、水蛭、檀香、天麻、蜈蚣、西洋參、血竭、浙貝母、紫河車、蟬蛻、沉香、川貝母、炮山甲、海金沙、琥珀等。
16、什么是超臨界二氧化碳萃取？
超臨界二氧化碳萃取是以超臨界二氧化碳流體代替常規(guī)有機溶劑對中藥有效成分進行萃取和分離的一種新型技術(shù)。
超臨界二氧化碳萃?。⊿FE-CO2）具有選擇性好、操作溫度低、能較好保存中藥有效成分不被破壞、不發(fā)生次生化、萃取能力強、提取效率高、具有抗氧化和滅菌作用、有利于保證和提高產(chǎn)品質(zhì)量，經(jīng)藥理和臨床證明，其藥效和臨床療效均能夠很好的保證。我們分別對30余種含揮發(fā)油的中藥做了SFE-CO2萃取和水蒸汽蒸餾法比較，SFE-CO2法出油率比水蒸汽蒸餾法提高3.8-11.4倍，油的質(zhì)量也有提高。如水蒸汽蒸餾法收集的香附油為淡黃色油狀液體，缺乏香附的特征香氣，SFE-CO2萃取的香附油在常溫下為橙黃色，具有明顯的香附特征香氣，且有效成分香附子烯（Cyperene）絕對量大于水蒸汽蒸餾法。傘形科的白芷、當(dāng)歸、川芎、藁本、柴胡等藥材均含揮發(fā)油，但工業(yè)化生產(chǎn)水蒸汽蒸餾法揮發(fā)油收得率非常低。SFE-CO2萃取當(dāng)歸揮發(fā)油收率為1.5%，而水蒸汽蒸餾揮發(fā)油收得率為0.01%。SFE-CO2萃取川芎，揮發(fā)油收得率為3.75%，而水蒸汽蒸餾法收得率僅為0.015%。經(jīng)氣質(zhì)聯(lián)用分析，兩種方法所制得的中藥配方顆粒揮發(fā)性成分也有差異，SFE-CO2法制得顆粒中藁本內(nèi)酯（Ligustilide）絕對量大于水蒸汽蒸餾法。
丹參酮IIA是丹參酯溶性有效成分之一，藥典規(guī)定其藥材含丹參酮IIA（C19H18O3）不得少于0.2%，采用乙醇提取，丹參酮IIA檢出的陰性率較高，這主要是丹參醇提取液經(jīng)各工序處理制成干膏粉后，丹參酮IIA已發(fā)生化學(xué)降解，降解速度與水、熱密切相關(guān)，采用SFE-CO2萃取，有效成分含量高、雜質(zhì)含量少，其萃取物中丹參酮IIA的含量平均大于20%。羥基萘醌總色素是新疆紫草中的脂溶性成分之一，藥典規(guī)定其藥材中含羥基萘醌總色素以左旋紫草素（C16H16O5）計，不得少于0.8%，SFE-CO2萃取效率高，萃取物色澤紫紅。脫水穿心蓮內(nèi)酯（C20H28O4）和穿心蓮內(nèi)酯（C20H30O5）是穿心蓮中的有效成分，藥典規(guī)定其藥材中二者的總量不得少于0.8%。穿心蓮內(nèi)酯和脫水穿心蓮內(nèi)酯遇熱不穩(wěn)定，水、醇提取都容易破壞，SFE-CO2萃取穿心蓮，萃取物中內(nèi)酯含量達(dá)19%，脫水內(nèi)酯12%。
超臨界二氧化碳萃取藥物中揮發(fā)性、脂溶性、熱敏性的有效成分，具有非常大的優(yōu)越性。我們對28個含親脂性、熱敏性成分的品種進行SFE-CO2萃取，提高了配方顆粒的品質(zhì)、臨床療效，質(zhì)量穩(wěn)定、標(biāo)準(zhǔn)容易控制。對于當(dāng)歸等既含水溶性成分又含脂溶性有效成分的藥材，我們選擇不同產(chǎn)地、不同批次的藥材，采用水提取和超臨界二氧化碳萃取相結(jié)合的提取工藝，顆粒經(jīng)氣相色譜（GC）法，獲得揮發(fā)油指紋圖譜，水溶性成分以高效液相色譜法（HPLC），獲得水溶性成分的指紋圖譜，統(tǒng)計色譜峰，將它們作為化學(xué)特征變量，分別以藁本內(nèi)酯和阿魏酸為參照物，將所獲得數(shù)據(jù)進行系統(tǒng)分析，制定當(dāng)歸配方顆粒標(biāo)準(zhǔn)指紋圖譜，以此指紋圖譜鑒定和評價不具備飲片外形后當(dāng)歸配方顆粒的真?zhèn)蝺?yōu)劣，具有全面性和先進性。
17、有哪些產(chǎn)品的生產(chǎn)采用了超臨界二氧化碳技術(shù)？
中藥配方顆粒生產(chǎn)采用超臨界萃取的品種有：白芷、白術(shù)、蓽茇、炒蒼耳子、蒼術(shù)、草果、柴胡、川芎、當(dāng)歸、當(dāng)歸尾、獨活、莪術(shù)、防風(fēng)、佛手、干姜、藁本、厚樸、花椒、化橘紅、紅景天、姜黃、菊花、麻黃、玫瑰花、木香、佩蘭、前胡、肉桂、烏藥、醋香附、野菊花、益智仁、月季花、麩炒枳殼、枳實、穿心蓮、丹參、蛇床子、銀杏葉、紫草等。
18、為什么要采用低溫真空濃縮？
家庭煎煮中藥時，為了減少服用量，湯藥煎好后會再加熱蒸發(fā)掉一部分水份，要加熱到100℃以上才會沸騰，溫度高會對藥物的質(zhì)量產(chǎn)生影響。
我們采用低溫真空濃縮，在密閉的的不銹鋼罐中，通過抽真空以降低其內(nèi)部的壓力，使藥液在較低溫度（40℃-60℃）下，水分就沸騰蒸發(fā)。具有溫度低，速度快，可防止某些易于因熱分解的有效成分被破壞。
19、為什么要采用噴霧干燥法？
中藥湯劑劑型改革，最關(guān)鍵的技術(shù)之一是如何將湯藥干燥制備成易于保存的粉末。傳統(tǒng)真空干燥法因干燥時間長，干浸膏都是深黑色，對浸膏品質(zhì)影響大。
噴霧干燥技術(shù)最早用于奶粉及速溶咖啡的生產(chǎn)，噴霧干燥器最適宜處理的物料是流體，原藥液被高速噴射空氣流撕裂成無數(shù)小液滴，當(dāng)液滴和熱的氣體接觸時，表面上的液體迅速蒸發(fā)，噴霧干燥粉大部分呈球體，在熱水中較易溶解。小液滴有很大的表面積，在和干燥空氣密切接觸時，數(shù)秒鐘內(nèi)即被干燥，由于包圍在粒子表面上的液體的蒸發(fā)，產(chǎn)品處于冷卻狀態(tài)，并且由于產(chǎn)品迅速離開干燥區(qū)，避免了產(chǎn)品過熱，故適用于熱敏性物料的干燥。因此，中藥浸膏的干燥選擇了噴霧干燥法。
20、為什么要采用干法造粒技術(shù)？
將噴霧干燥所得的中藥浸膏粉制成顆粒劑，有利于保證分裝時物料的流動性、裝量的準(zhǔn)確性，提高產(chǎn)品的抗?jié)裥浴?/span>
傳統(tǒng)的濕法制粒，將中藥浸膏加入大量的蔗糖粉、糊精混合制粒、干燥，按每10g飲片制成10g顆粒計算，醫(yī)生處方每劑飲片量約80-120g，顯然，如此大的顆粒服用量，患者不能接受。要滿足臨床需求，每次服用量必須控制在10-15g左右。
為此我們引進了干法造粒技術(shù)，該技術(shù)是利用中藥浸膏粉物料固有的粘性，通過壓縮、成型、粉碎、整粒等工序連續(xù)生產(chǎn)出中藥顆粒劑。通過長期的探索研究，成功地通過設(shè)備改造，根據(jù)物料特性不同調(diào)整工藝參數(shù)等試驗，摸索了500多種中藥浸膏粉不加輔料直接壓制成顆粒的工藝，顆粒均勻、色澤一致。該工藝的成功應(yīng)用是我國中藥顆粒劑生產(chǎn)工藝的重大突破，處于國內(nèi)外領(lǐng)先水平。干法造粒工藝省略了濕法造粒的濕潤、干燥，防止?jié)駸釙r間過長有效成分的分解破壞，保證了產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性。不加輔料所制得的純浸膏顆粒約相當(dāng)于生藥量的5-15%，按中醫(yī)處方每劑含生藥量100g計算，患者每次只需要服用顆粒劑5-15g，符合安全高效、服用量小、服用、攜帶、貯藏方便等現(xiàn)代藥物的基本要求。
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